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GOT-IT Targetvalidierungsrichtlinien GOT-IT Target Validation Guidelines

Warum brauchen wir Richtlinien zur Targetvalidierung? Why do we need Target Validation Guidelines?
  • Die Umsetzung von Ergebnissen aus der Grundlagenforschung in neue Therapeutika ist eine große Herausforderung der biomedizinischen Forschung und ein wichtiges Thema der öffentlichen Gesundheit. Translation of basic research findings into new therapeutics is a major challenge of biomedical research, and an important public health issue.
  • Oft fehlt ein systematischer, fokussierter Ansatz zur Validierung neu identifizierter Targets und die Identifizierung der Schlüsselfaktoren, Ziele und Meilensteine, die für die Durchführung eines Medikamentenentwicklungsprojekts unerlässlich sind, ist oft unzureichend. Lack of a systematic, focused approach to validate newly identified targets and to identify the key factors, goals and milestones which are essential to pursue a drug development project.
  • Der Wissensaustausch zwischen Industrie und akademischer Wissenschaft ist oft begrenzt. Limited exchange of knowledge between Industry and Academia.
  • Anreize, um angemessen in die Targetvalidierung zu "investieren" (Zielvalidierungsressourcen/Zeitaufwand bei begrenztem Neuheitswert) fehlen oft. Lack of incentives to adequately ‘invest’ into target validation (target validation resource/time-consuming with limited novelty value).
  • Die veröffentlichten Ergebnisse zu neuen Targets sind oft nicht reproduzierbar, da kritischer Qualitätsanforderungen nur unzureichend implementiert werden. The published work on new targets is too often not reproducible and sufficient implementation of critical quality requirements is often missing.



Was ist das Ziel des GOT-IT-Projekts? What is the goal of the GOT-IT project?
  • Entwicklung eines zweckmäßigen, flexiblen Leitfadens zur robusten Targetvalidierung, der für verschiedene Indikationen und zur Umsetzung im akademischen und industriellen Umfeld geeignet ist. Developing a fit-for-purpose, flexible set of guidelines on robust target validation suitable for different indications and for implementation in both, academic as well as industrial settings.
  • Die GOT-IT-Richtlinien sollen eine bessere Verbindung zwischen dem traditionellen "offenen" akademischen Ansatz der biomedizinischen Forschung und der Notwendigkeit genau definierter Targets für die Medikamentenentwicklung herstellen. The GOT-IT guidelines are intended to provide a better link between the traditional “open-ended” academic approach to biomedical research, and the need for accurately defined targets for drug development.
  • Im Rahmen der GOT-IT-Richtlinien ist es daher entscheidend, die spezifischen Bedürfnisse und Anforderungen von translationalen Drug Discovery-Projekten mit potenziell kommerziellen Interessen zu berücksichtigen - im Gegensatz zu Projekten, die als reine Grundlagenforschung kategorisiert werden können. In the context of the GOT-IT guidelines, it is therefore critical to acknowledge the specific needs and requirements of translational drug discovery projects with potentially commercial interests - in contrast to projects, which can be categorized as purely basic research.



Wie wwollen wir das erreichen? How do we want to achieve this?
Der kritische Pfad (Critical Path) The Critical Path
  • Das Critical Path-Konzept: der modulare Aufbau der Richtlinien stellt sicher dass diese für verschiedene Indikationen und eine breite praktische Anwendungen geeignet sind. Using the Critical Path concept: a modular approach ensures that guidelines are suitable for different indications and broad practical applications.
  • Der Kritische Pfad wird aus verschiedenen Bausteinen zusammengestellt und deckt relevante Aspekte der praktischen Targetvalidierung und -bewertung ab. The Critical Path is assembled through different Building Blocks, covering relevant aspects of practical target validation and assessment.
  • Die Zusammenstellung des Kritischen Pfades hilft bei der Definition von Meilensteinen und der Vorgabe von Go/NoGo-Kriterien, die für die Entscheidungsfindung unerlässlich sind. Assembling the Critical Path will help defining milestones and pre-specifying Go/NoGo criteria essential for decision making.
  • Die Reihenfolge, in der die Bausteine ausgewählt und angeordnet werden, ist projekt- und indikationsspezifisch und der Einstiegspunkt für den Kritischen Pfad kann je nach Art des Entdeckungsprogramms variieren. The order in which Building Blocks are chosen and arranged is project- and indication-specific and the Critical Path entry point can vary depending on the nature of the discovery program.
  • Ressourcenmanagement: Das Kritische Pfad-System beschreibt, welche Meilensteine mit den verfügbaren Ressourcen erreicht werden können und zeigt Bereiche auf, in denen weitere Mittel benötigt werden, um zusätzliche Aspekte der Targetvalidierung umzusetzen. Resource management: the Critical Path system outlines which Milestones can be reached within the constraints of the available resources and also highlights areas where further funding is needed to implement additional critical Building Blocks.
  • Grundlegende Bausteine und Meilensteine definieren den Hauptrahmen und potenzielle Endpunkte eines Targetvalidierungsprojektes und stellen sicher, dass Wissenschaftler bei der translationalen Wirkstofffindung auf dem richtigen Weg bleiben. Fundamental Building Blocks and Milestones define the Main Framework and potential endpoints of a target assessment project, ensuring that scientists stay on the right track in translational drug discovery.
  • Grundlegende Bausteine umfassen: a) den Zusammenhang zwischen Target und Krankheit, b) die target-bezogene Toxizität, c) die technische Umsetzung, d) das Innovationspotenzial und e) Aspekte im Zusammenhang mit nichtmenschlichen Targets. Fundamental (Level 1) Building Blocks cover: a) Target-Disease Linkage, b) Target-related safety aspects, c) Technical Feasibility aspects, d) Innovation potential and e) aspects related to Non-human targets.



Abbildung 1 Figure 1

Abbildung 1: Überblick über das Critical Path-Konzept für die Targetvalidierung. Figure 1: Overview of the Critical Path concept for Target Validation.



Die Bausteine The Building Blocks

1. Baustein: Zusammenhang zwischen Target und Krankheit 1. Building Block: Target-Disease Linkage

  • Dieser Baustein konzentriert sich auf die Generierung von Beweisen dafür, dass die Modulation des Targets in der Tat zu klinisch relevanten physiologischen Effekten führt, indem die kausale Rolle des Targets bei einer bestimmten Krankheit analysiert wird. This Building Block focuses on generating evidence that modulating the target of interest leads to clinically relevant physiological effects.


2. Baustein: Target-bezogene Toxizität 2. Building Block: Target-related Safety

  • Die target-bezogene Toxizität bezieht sich auf unerwünschte Wirkungen, die sich aus der Manipulation der inhärenten biologischen Funktion des zu untersuchenden Targets ergeben. On-target or target-related toxicity refers to exaggerated and adverse effects, that result from manipulating the inherent biological function of the target of interest.
  • Die frühzeitige Identifizierung potenzieller target-bezogener Toxizitäten und ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen können die Entwicklung von Biomarkern steuern, welche helfen, toxische Nebenwirkungen zu charakterisieren und überwachen. Early identification of potential target-related toxicities and increased understanding of the underlying molecular mechanisms can guide the development of safety biomarkers and help derive mitigation strategies to facilitate project progression.
  • Der Zweck dieses Bausteins ist es, potenzielle unbeabsichtigte Folgen der Targetmodulation zu identifizieren und frühzeitig Go/NoGo-Entscheidungskriterien entlang des kritischen Pfades zu definieren. The purpose of this Building Block is to identify potential unintended consequences of target modulation and to confirm and characterize a) unavoidable on-target toxicities in a timely manner and b) early Go/NoGo decisions along the Critical Path.


3. Baustein: Technische Machbarkeit 3. Building Block: Technical Feasibility

  • Die Anforderungen an ein innovatives und vielversprechendes molekulares Target als Grundlage für ein erfolgreiches Drug Discovery Programm beinhalten Aspekte wie "Druggability" und "Assayability", die bei der Gestaltung des Kritischen Pfades möglicherweise frühzeitig berücksichtigt werden müssen. Requirements of an innovative and promising molecular target as the basis for a successful drug discovery program include aspects like ‘druggability’ and ‘assayability’, that may need to be taken into account early on in the process when designing the Critical Path.


4. Baustein: Innovationspotential 4. Building Block: Degree of Innovation

  • Im Rahmen der GOT-IT-Richtlinien wird Innovation definiert als ein wissenschaftlicher Durchbruch in der Grundlagenforschung und dessen Transformation zu einem marktfähigen Produkt, das erfolgreich in stark regulierten Märkten eingeführt werden kann. Die Schlüsselfrage ist, wie validierte Targets so positioniert werden können, dass sie für nachfolgende (externe) Investitionen, die für die Entwicklung neuer Therapieprodukte erforderlich sind, attraktiv sind. In the context of the GOT-IT guidelines, Innovation is defined as a scientific breakthrough in basic research or discovery and its transforming into a marketable product that can be successfully launched into highly regulated markets. The key question is how to position validated targets favorable for the large-scale (external) investment required to develop new therapeutic products.
  • So beschäftigt sich dieser Baustein mit strategischen Optionen für das Management und den Schutz von Intellectual Property im Zusammenhang mit validierten Targets, der Wettbewerberlandschaft sowie medizinischen und kommerziellen Bedürfnissen - mit dem Ziel, wertvolle Daten für Geschäfts- und Vermarktungspläne, attraktive Lizenzierungsangebote für Kollaborationspartner sowie für potenzielle Investoren zu generieren. Thus, this Building Block deals with strategic options for managing and protecting IP associated with validated targets, the competitor landscape, and medical as well as commercial needs - with the aim to generate valuable data for business and commercialization plans, attractive licensing propositions for commercial partners as well as for potential investors.


5. Baustein: Nichtmenschliche Ziele 5. Building Block: Non-human Targets

  • Für die antibakterielle Forschung (und andere therapeutische Bereiche) werden die Ansätze zur Entdeckung von Medikamenten typischerweise in zwei Klassen eingeteilt: die target-gerichtete Entdeckung von Medikamenten und die phänotypische Entdeckung von Medikamenten: Die target-orientierte Strategie basiert auf der Identifizierung und Validierung eines molekularen Targets vor Beginn der Lead-Discovery. Im Gegensatz dazu kann das phänotypische Screening als ein Prozess beschrieben werden, der chemische Substanzen identifiziert, die die gewünschten phänotypischen Veränderungen (d.h. antibakterielle Aktivität) in Zellen oder Organismen induzieren. Dieser Ansatz erfordert in der Regel keine Vorkenntnisse über die Pathophysiologie der Erkrankung oder die Wirkungsweise der Verbindung gegen ein bestimmtes molekulares Target. For anti-bacterial research (and other therapeutic areas) drug discovery approaches have typically been divided into two classes: target-based drug discovery (TDD) and phenotypic drug discovery (PDD): The target-based strategy is based on the identification and validation of a molecular target before lead discovery starts. In contrast, phenotypic screening can be described as the process that identifies chemical matter that induce desired phenotypic changes (i.e. antibacterial activity) in cells or organisms. This PDD approach does not usually require prior knowledge about disease pathophysiology or the compound’s mode of action against a specific molecular target.
  • Die retrospektive Identifizierung (Targetdekonvolution) und Validierung des den beobachteten phänotypischen Reaktionen zugrunde liegenden Targets kann jedoch eine spätere zielgerichtete Verbesserung der pharmakologischen Eigenschaften erheblich erleichtern, so dass effiziente Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien in chemischen Optimierungsprogrammen durchgeführt werden können. Darüber hinaus können bakterielle Selektivität sowie zielgerichtete Nebenwirkungen und Toxizität adressiert werden, wodurch der Erfolg in späteren Phasen der Medikamententwicklung möglicherweise erhöht wird. The retrospective identification (target deconvolution) and validation of the target underlying the observed phenotypic responses can, however, greatly facilitate subsequent target-specific enhancement of pharmacological properties, allowing efficient structure–activity relationship studies to be carried out in chemical optimization programs. In addition, bacterial-selectivity as well as target-based side effects and safety may need to be addressed, thereby potentially reducing later-stage attrition.



Die Leitfragen (Guiding Questions) The Guiding Questions

  • Leitfragen helfen, grundlegende (Level 1) Bausteine auszuwählen und zu priorisieren sowie projektspezifische Aufgaben und Meilensteine für jeden L1-Baustein zu definieren. Guiding Questions help to select and prioritize fundamental L1 BBs and to define project-specific tasks and milestones for each L1 Building Block.
  • L1 Leitfragen bieten hilfreiche Unterstützung für die Auswahl, Positionierung und Priorisierung relevanter Bausteine. L1 Guiding Questions provide meaningful guidance for a) selecting, positioning and prioritizing relevant Building Blocks.
  • Ziel ist es, Aktivitäten zu priorisieren, sobald ein Target identifiziert wurde und die vorhandenen Ressourcen (Geld, Zeit, etc.) entsprechend zu verteilen. L1 Guiding Questions help to prioritize activities once a target is identified, to allocate existing resources (money, time, etc) and to provide confidence for progression and the commitment of additional resources.
  • L1 Leitfragen helfen auch bei der Identifizierung von u.U. problematischen Bereichen ("red flags"), die zu Beginn eines Projekts adressiert werden sollten L1 Guiding Questions will help to identify key gaps (and road blocks) to focus on.
  • Level 2-Leitfragen sollen helfen, relevante Schlüsselexperimente und Aktivitäten für einzelne fundamentale Bausteine zu identifizieren und projekt- und indikations-spezifische Elemente einzuführen. Sets of L2 Guiding Questions will help to identify relevant key experiments, activities and tasks for each fundamental Building Block



Abbildung 2 Figure 2

Abbildung 2: Leitfragen helfen, den Rahmen des TV-Projekts zu definieren und projektspezifische Aufgaben für jeden ausgewählten Baustein zu definieren. Figure 2: Guiding Questions help to define the framework of the TV project and to define project-specific tasks for each Building Block chosen.



Der Ranking-Guide The Ranking Guide

  • Der Ranking-Guide zeigt den relativen Wert bestimmter TV-Elemente und unterstützt Wissenschaftler dabei, die wissenschaftliche Relevanz von Studien/Experimenten zu ermitteln bzw. zu erhöhen. The Ranking Guide will show the relative value of certain TV elements and will support scientists in increasing the scientific relevance of studies/experiments performed - in accordance to the available resources.
  • Der Ranking-Guide soll dazu beitragen, die Qualität der Erkenntnisse zu bewerten, potenzielle Risikofaktoren zu identifizieren und die nächsten Schritte zur Targetvalidierung zu priorisieren. The Ranking Guide will help to assess the quality of evidence generated by any study/experiment performed and will help to identify potential risk factors.
  • Jede Kategorie (z.B. Modellorganismus, System, Wert) trägt zur Gesamtstärke der Evidenz bei (für die Beteiligung eines Targets an der interessierenden Pathophysiologie), die in Anwesenheit verschiedener konvergenter Beweise erhöht wird. Each category (e.g. model organism, system, readout) contributes to the overall strength of the evidence (for a target’s involvement in the pathophysiology of interest), which is elevated in the presence of diverse convergent evidence.
  • Der Ranking-Guide wird den Forschern dabei helfen: 1) Charakterisierung der verfügbaren Beweise für einen bestimmten Faktor von Interesse; und 2) Priorisierung von Schritten für weitere Untersuchungen. The Ranking Guide will help researchers to: 1) characterize the available evidence for a specific factor of interest; and 2) prioritize steps for further research.



Datenqualität/Robustheitsanforderungen Data Quality/Robustness Requirements

Mehrere Schritte innerhalb der Wertschöpfungskette der Wirkstoffforschung werden durch GxP-basierte Qualitätsprozesse (z.B. GLP-Toxikologie) ausreichend kontrolliert. Diese Qualitätsstandards können jedoch nicht auf die nicht-regulierten, präklinischen Bereiche der Wirkstoffforschung und Targetvalidierung angewendet werden. Daher sind spezielle Qualitätsanforderungen erforderlich, die sich spezifisch auf Studiendesign, unvoreingenommene Durchführung („unbiased conduct“), statistische Analysen und transparente Dokumentation konzentrieren.

Datenqualitätsanforderungen sind ein wesentlicher Bestandteil des Targetvalidierungsprozesses, und das GOT-IT-Projekt wird die Interaktion zwischen Wissenschaft und Industrie unterstützen, indem es die Qualitätskriterien in der präklinischen Forschung angleicht. Eines der Kernelemente der GOT-IT-Leitlinien werden Empfehlungen zur Datenrobustheit und -reproduzierbarkeit sein, die unvoreingenommene und robuste Forschungsergebnisse gewährleisten.
Several steps within the drug discovery value chain are well controlled by GxP-based quality control (e.g. GLP toxicology). However, these same standards cannot be applied to the non-regulated, preclinical areas of drug discovery and target validation. Hence, there is a need for a specialized set of quality requirements that specifically focus on study design, unbiased conduct, statistical analysis and transparent reporting.

Data Quality Requirements form an essential part of the target validation process and the GOT-IT project will support Academia-Industry interactions by aligning quality criteria in pre-clinical research. One of the core elements of the GOT-IT guidelines will be recommendations related to data robustness and reproducibility, ensuring unbiased and robust research outcomes.


Interne Validität Internal validity

  • Praktische Umsetzung von Normen der "konfirmatorischen Forschung", einschließlich der Umsetzung wichtiger Prozesse wie Verblindung und Randomisierung, geeigneter statistischer Analysen, primärer Endpunktdefinitionen, usw. Facilitate the practical implementation of “confirmatory research” standards, including the implementation of crucial processes like blinding and randomization, appropriate statistical power analyses, primary endpoint definitions, etc.


Externe Validität External validity

  • Mehrere unabhängige Replikate sowie mehrere orthogonale Technologien bieten eine höhere Sicherheit und konvergierende Beweise für die therapeutische Relevanz eines Targets. Multiple independent replicates as well as several orthogonal technologies provide higher confidence and converging evidence in therapeutic relevance of a target.


Qualität der experimentellen Werkzeuge und Reagenzien Quality of tools and reagents

  • Eine wichtige Voraussetzung für die Validierung experimenteller Ergebnisse ist, dass die Forscher die Reinheit der Reagenzien routinemäßig überprüfen, Zelllinien authentifizieren, Antikörper und Tiermodelle validieren und geeignete Kontrollen bei der Beurteilung von Design, Durchführung und Ergebnis eines Experiments einbeziehen. A major requirement for validating experimental results is that researchers routinely question reagent purity, authenticate cell lines, validate antibodies and animal models, and include appropriate controls when assessing the design, execution, and the outcome of an experiment.


Dokumentation/Publikation Reporting/Documentation

  • Ein experimenteller Datensatz sollte ausreichend Informationen und Details aufweisen, damit Peers das Experiment auf der Grundlage der bereitgestellten Informationen rekonstruieren und/oder wiederholen und die Ergebnisse vergleichen können. An experimental record should provide the amount of information and level of detail to permit peers to reconstruct and/or repeat the experiment based on the information provided and compare outcomes.
  • Die Beschreibung eines Experiments sollte klar und unmissverständlich sein. The description of an experiment should be clear and unambiguous.
  • Es ist wichtig sicherzustellen, dass die experimentellen Aufzeichnungen zuordenbar, lesbar, zeitnah, original, genau und vollständig sind. It is critical to ensure that experimental records are attributable, legible, contemporaneous, original, accurate and complete.



Abbildung 3 Figure 3

Abbildung 3: Es ist wichtig, nicht nur zu beurteilen, WELCHE Targetvalidierungsprozesse geplant sind ("Relevanz von Studien"), sondern auch zu analysieren, WIE diese Experimente konzipiert/durchgeführt wurden ("Qualität von Studien"). Figure 3: It is critical to assess not only WHAT target validation experiments are planned or have been performed (‘Relevance of Studies’) but also to analyse HOW these experiments have been designed/conducted (‘Quality of Studies’).